Révélée en 1999 par la cinéaste Léa Pool dans Emporte-moi, Karine Vanasse laisse sans voix la critique internationale. Elle enchaîne les projets sans relâche depuis son arrivé fracassante sur les écrans québécois. Elle est vite adoptée autant par la critique que par le public.

Autodidacte elle cumule, depuis ses débuts, une bonne expérience des plateaux de tournage. D'abord, elle est de la distribution du téléfilm La veuve noire de la série La Courte Échelle(1994), LeVolcan tranquille (1996), Un hiver de tourmente, une co-production franco-canadienne (1997), la mini série Revenge of the land (1998), le court-métrage Le souper (1999) en plus d'obtenir des rô les dans quelques publicités. De 1998 à 2001, elle co-anime avec l'artiste Grégory Char les l'émission jeunesse Les Débrouillards et est récompensée par le Prix Gémeaux de la meilleure animation/émission jeunesse en 2002.

Sa fraîcheur, son intelligence pétillante, sa présence lumineuse, sa sensibilité émouvante, l'intensité et l'indéniable justesse de son jeu naturel ont contribués à l'imposer d'emblée comme l'une des meilleures jeunes actrices de sa génération et lui ont permis de se voir offrir des rôles marquants. Son premier grand rôle au cinéma dans Emporte-moi, lui valait d'ailleurs déjà plusieurs honneurs et récompenses, dont une mention de jury au Festival international de film de Toronto, le prix de la meilleure actrice décerné par le les jurys jeune public et adulte au FilmCan Festival en Saskatchewan, une nomination dans la catégorie meilleure actrice au festival international de Berlin, le Bayard d'or de la meilleure actrice au festival du film francophone de Namur en Belgique ainsi que le Prix Jutra de la meilleure actrice au Québec.

Depuis, elle a été appelée à travailler avec Céline Baril qui lui a donné la vedette de son long métrage Du pic au cœur (2000) et enregistrait, à titre d'interprète, la chanson thème du film. Aussi, on a apprécié son immense talent dans le rôle de Lucie de la télésérie culte 2 frères (1999-2000) de Louis Choquette, qui lui a valu deux nominations pour le MétroStar du rôle féminin/télésérie Québécoise ainsi qu'une nomination au Prix Gémeaux de la meilleure interprète féminine dans un rôle de soutien.

À l'été 2002, Karine Vanasse monte sur les planches. Denise Filiatrault lui confie le rôle titre de la comédie musicale Irma la douce, rôle déjà interprété par Shirley McLaine au cinéma . Le public québécois constate toute l'aisance, le charisme et la vitalité qu'elle sait déployer sur scène. Une telle expérience n'a pu que satisfaire son désir d'être une artiste polyvalente.

Depuis la sortie en salle de Séraphin, un Homme et son Péché à l'automne 2002, film dans lequel elle interprète de façon magistrale le rôle de la légendaire Donalda Laloge, sa carrière atteint de nouveau sommet alors que le film devient le plus grand succès populaire de l'histoire cinématographique québécoise. Partageant la tête d'affiche avec des acteurs chevronnés tels Pierre Lebeau et Roy Dupuis, elle se voit décerner par ses pairs le Jutra de la Meilleure actrice pour une deuxième fois lors de la 5 e édition de "La soirée des Jutra", est honorée à titre d'Artiste de la relève au Gala des Femmes du cinéma de la télévision et de la vidéo de Montréal (FCTVM), devient la première Ambassadrice du Mérite Estrien lors du Gala Mérite Estrien orchestré par le quotidien La Tribune de Sherbrooke en plus d'être désignée Femme de l'année par le magazine Châtelaine. À deux reprises, on lui a confiél'animation d'émission spéciale consacrée au cinéma québécois, Le cinéma se raconte et Chansons du 7 e art, ce qui démontre bien la place de choix qu'elle occupe au sein de celui-ci.